从只有302个神经元的简单模式生物秀丽隐杆线虫，到大脑中有上千亿个神经元的人类，神经元之间的连接共同形成了规模各异的“互联网”，构成了行为和认知的基础。我们熟悉的场景是，两个相邻的神经元通过突触结构接触，其中的突触前神经元将化学信号（神经递质）或电信号传递给下一个神经元，从而实现信号传递。
对于这些神经元通过突触连接构成的“连接组”，我们的认识正在不断加深。在绘制了线虫302个神经元组成的完整神经连接组后，今年科学家又首次绘制出了具备脑半球结构的昆虫大脑连接组图谱——包含了3016个神经元、超过54万个神经连接的果蝇幼虫完整大脑连接组。这些进展让我们得以窥视个体所有的神经元如何通过突触相连，重新认识大脑的运行原理。
不过，突触连接并不是神经元交流的唯一途径。如果说相邻的神经元通过突触实现的是点对点的“有线”连接，那么非突触释放的神经肽就组成了神经网络中的“Wi-Fi”。这些由神经元突触外分泌的分子可以跨越更远的距离，直到被另一个神经元的受体截获，完成时间与空间尺度更长的信号传递。
相比于对突触连接研究的巨大飞跃，科学家们对神经肽在神经系统中的认识仍然十分有限。此前，神经肽被认为仅仅是神经系统信号传递的助手。毕竟，这种看起来只是在神经元之间随机“游荡”的分子，似乎很难构成复杂的神经网络。
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现在，两项独立完成的研究颠覆了此前对于神经肽网络的认知。研究团队利用秀丽隐杆线虫首次绘制出神经肽通讯的完整网络，并揭示了这一“无线”通讯网络对于激活神经元、传递神经信号的重要意义。
其中一项研究发表于《神经元》杂志，由剑桥大学MRC分子生物学实验室的William Schafer教授领导。在这项研究中，作者首次绘制了线虫神经肽信号的无线连接组图谱，并展示了这些神经肽及相应受体在神经系统中的作用。
为了理解神经肽在神经连接中的作用，研究团队选择线虫作为研究对象。此前科学家已经绘制出线虫完整的突触神经元连接组，鉴定出302个神经元形成的大约2300个突触连接。尽管规模要小很多，但线虫的神经系统与更大的动物具有共同的结构特征。此外，线虫的神经肽信号表现出惊人的保守性，以及与人脑神经肽相似的多样性。因此，对线虫神经肽信号网络的分析，有助于揭示更大的大脑中保守的组织原理。
在这项研究中，作者分别分析了线虫神经系统中表达特定神经肽基因，以及相应神经肽受体基因的神经元。利用这些数据，作者预测了可能成对进行通讯的神经元。
在这些结果的基础上，该研究生成了线虫的无线连接图谱。这份图谱详细解释了线虫302个神经元之间共31479个神经肽的相互作用，显示了每个神经肽以及这些肽的受体在神经系统中的作用位置。
▲研究构建了神经肽能连接组图谱（图片来源：参考资料[1]）
对比此次全新生成的无线神经肽信号图谱与此前的有线突触连接组图谱，研究团队还发现两者结构上的差异：无线图谱具有高连接密度、扩展的信号级联，以及全分布式的拓扑结构特征（网络中有数个“中心”节点）。另一个有趣的发现是，几个在神经肽信号网络中的关键枢纽是以往很少受关注的神经元，它们似乎专用于肽能神经元调节。
Schafer教授表示：“神经肽网络的结构表明，它们处理信息的方式可能不同于突触网络。了解其起作用的方式，不仅有助于理解药物的起效方式，也有助于理解我们的情绪和精神状态是如何被控制的。”
作者相信，由于神经肽信号在物种间的保守性，线虫的神经肽连接组可以作为理解更大型神经系统无线信号的原型。接下来，Schafer团队正在合作绘制鱼类、章鱼、小鼠甚至是人类的无线神经肽网络图谱。
而在另一项发表于《自然》杂志的研究中，普林斯顿大学Andrew Leifer教授领导的团队运用光遗传学工具，揭示了神经肽网络在整个神经系统活动中的重要贡献。
研究团队借助光子与光敏蛋白逐一激活线虫的302个神经元，并借助全脑钙成像观测各个神经元发出信号传递特征（兴奋性或抑制性）、强度、时间特征和方向性。由此，作者系统绘制了一张由23433对神经元信号传递所构成的功能图谱。
▲研究人员诱导激活线虫的每个神经元，并观察信号如何传递至其他神经元（红色）。（图片来源：Francesco Randi，普林斯顿大学）
此前，科学家们已经基于线虫的突触连接组预测了神经信号传递的图谱。当这两份图谱放在一起对比，研究团队看到了重要的差异：之前的图谱缺了一部分信号，他们猜测这部分差异正是来自神经肽的远程通讯。
随后，他们通过构建基因突变线虫验证了这一猜想。在不存在直接连接但表达相关神经肽和受体的区域，可以观察到突然的钙瞬变信号。这时，突触外释放的神经肽具有与神经递质相似的功能，这种无线通讯能直接远程激活神经元。
相比于仅有有线突触连接的模型，结合了有线连接和无线通讯的模型，能更好地预测神经信号在线虫中的传递情况。这项研究说明，神经肽不仅是突触信号传递的助手，它们同样重要、复杂，甚至可能比突触信号网络更加多样化。
值得一提的是，神经肽及其受体已经成为神经活性药物的热门靶点，例如已有约50种靶向肽能GPCR的药物获FDA批准，此外还有更多GPCR有着尚未被开发的治疗潜力，但此类药物在神经网络水平的作用机制还有待阐明。因此，这两项研究不仅对于解释神经功能至关重要，还为多种疾病疗法的开发奠定了重要基础。
参考资料：
[1] Lidia Ripoll-Sánchez et al.， The neuropeptidergic connectome of C. elegans， Neuron (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.09.043
[2] Randi， F.， Sharma， A.K.， Dvali， S. et al. Neural signal propagation atlas of Caenorhabditis elegans. Nature 623， 406–414 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06683-4
[3] First wireless map of worm’s nervous system revealed. Retrieved November 6， 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1006603
[4] Wi-Fi for neurons: first map of wireless nerve signals unveiled in worms. Retrieved November 21， 2023 from https://www.nature.com/articles/d41586-023-03619-w
本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），编译：药明康德内容团队