最近，谷歌Deepmind发布了重磅消息：他们的蛋白质分析AI工具AlphaFold全新升级，迎来了第三代版本。
和前代相比，AlphaFold 3的分析准确性又有了显著提升，而且在蛋白质本身以外，它还能够预测“几乎所有分子类型”的蛋白质复合物结构。新闻报道声称，这一工具将会在生物医药研究领域带来“戏剧性”的改变。
AlphaFold 3到底有多厉害？它能帮助人类尽快用上新药吗？我们与一位实际使用AI工具的结构生物学研究者聊了聊。
知道蛋白质结构为什么重要？
如果生命科学是一部书，那在书的扉页能看到一段费曼的寄语：一切生命世界的行为都可以被理解为原子的颤动和扭动。这意味着想要真正地理解蛋白质，就必须从三维空间深入到原子分辨率，这才是蛋白质发挥功能的尺度。结构生物学就是在这样一种理念下诞生的。
在AI参与之前，蛋白质结构是怎么研究的？
获取蛋白质结构的主要方式分成实验测定和计算预测两个流派。
在AI入局之前，其实人们就已经在用计算机分析蛋白质了。但是，那时候预测准确率较低，结构的细节往往不被采信，但是这些预测结构有时会被当作晶体结构解析的模板使用。
真正确认蛋白质结构要靠实验测定，方法包括蛋白质晶体X射线衍射、冷冻电镜、核磁共振等等。通过实验获得高分辨率的蛋白质结构又慢又困难：在晶体时代，弄清一个晶体结构往往就会消耗一个博士生的整个求学生涯。
实验解析的结构会被上传到蛋白质数据库（https://www.rcsb.org/），过去五十年间，大约有二十万个结构被提交到这个数据库。这些既往数据是训练AlphaFold时重要的学习材料，可以说AlphaFold的诞生是对几代结构生物学家辛勤工作的一种报偿。
AlphaFold诞生，让研究发生了多大改变？
蛋白质结构预测的里程碑式事件是在2020年的CASP14上，AlphaFold2预测蛋白质的分辨率达到了近原子级别。更重要的是，这些结构在细节上是“对”的——也就是说，在药物筛选等研究场合，AI的预测结果变得很有用。
在速度上，AlphaFold2也远远甩开了实验手段：消耗一个博士生几个月甚至几年的时间才能得到的结构，一张GPU花半个小时就可以得到一个近似的，这在之前是无法想象的。
正是依靠这样的效率，AlphaFold在很短的时间内就预测了六七亿个蛋白质结构。而在这之前，经过几代结构生物学家的努力，人类在半个世纪内仅仅只累积了二十万个蛋白质的结构。
从1代到3代，AlphaFold改进了什么？
和过去的预测模型相比，1代AlphaFold的出现就好比从“流水线”变到了“一体成型”。
以往的结构预测方法是同源建模，它更像一个流水线，由很多个模块构成。模块A处理完交给B，B处理完交给C，这导致每个步骤产生的误差会相互累积放大，导致最终的模型偏差比较大。
而AlphaFold是一个神经网络方法，它是‘端到端’的，原来的流水线换成了一体成型的工艺，误差累积的问题被完美解决。初始的AlphaFold是一个很简单的模型，但在当时它的表现已经十分领先。
此后的AlphaFold 2更是一个划时代的工程——它做到了史无前例的准确。AlphaFold采用了经典的卷积神经网络架构，而Alphafold2则将能力更强的Transformer架构引入进来。有了更深更强网络的加持，AlphaFold2使人类第一次可以预测原子级分辨率的蛋白质结构。
而AlphaFold3的进步则在于它不只可以处理蛋白质，还可以同时输入核酸、小分子、金属离子等物质，并预测它们会如何与蛋白质结合。拥有这种能力对于结构预测是极其重要的，因为蛋白质不可能孤立地发挥作用，它一定要与其他物质产生交流。而这个与其他物质交流的过程，往往是科学家最关心的，也是药物设计中最重要的过程。
对于使用者，这意味着什么？
AlphaFold让我们的研究发生了以下改变：
提高效率
对于结构生物学的研究者来说，在AlphaFold出现之前，大量的精力是用来进行模型搭建的。尤其在晶体时代，由于方法本身的限制，并不是所有的衍射数据都能获得蛋白质结构，往往需要一个相对正确的模板。可以说AlphaFold完全解决了这个问题，自从它诞生以来，由于缺少模板无法求解的晶体结构变得凤毛麟角。并且它将科研工作者从繁重的模型搭建工作里解放出来，甚至从源头减少了模型搭建错误的产生。
工作流程简化
对于结构生物学家和药物设计工程师来说，工作的起点往往是一个高分辨率的结构。在过去，他们耗费很大的精力和努力去获得结构，然后进行实验的设计和验证。
但是现在，这个最耗时的过程可以省略或者先绕过，通过预测得到的蛋白质结构进行实验的设计、机理的阐释、药物的开发。Alphfold的出现已经从根本上改变了和简化了工作的流程。
窥探“终极秘密”
如果将生命体比作一个拼好的乐高积木，那蛋白核酸等大分子就像一个个独立的乐高零件。在过去的五十年里，理解每一个乐高零件的形状就是结构生物学家的主要工作。他们并非不关心零件是如何拼成整个积木的，只是并不具备这种能力——如果连零件长成什么样子都不清楚就想知道整个积木的形状，那是天方夜谭。在很长的时间里，理解清楚每个零件的形状是结构生物学家的梦想。
AlphaFold让梦想成真。如今的AlphaFold不止告诉我们每个零件的形状，它也开始告诉我们零件和零件之间是怎样拼接的。它给研究者提供了一种可能性：也许今天我们可以窥探从零件到整个积木的秘密了。
这些技术有什么厉害的应用进展吗？我们普通人也能感受到吗？
AI参与药物设计的案例和进展已经有了不少，它在药物研发早期的表现也很亮眼。
但是，药物研发是一个很漫长的过程，AI参与的蛋白质研究和药物分子筛选只是其中最初的步骤。这些研究成果后续还需要大量时间进行临床研究验证，然后才能进行应用。所以我们大概还要过些年才能用上AI参与开发的药物。
不过，更有可能让人体会到变化的也许是蛋白质工程领域。随着技术的进步，AI引导的合成生物学可能会彻底改变人们的生活。
AlphaFold3好用吗，使用起来是什么感觉？
实际试用后，有如下几点感受：
UI设计更人性化
AlphaFold2提供了开源版和colab版本，没有经过封装，可视化效果比较简陋。但是AlphaFold3提供了网页版的AlphaFold server，对于不熟悉代码的使用者非常友好。
AlphaFold2 Colab version
AlphaFold3 server
小分子-蛋白复合物预测精准
一直以来，小分子-蛋白质复合物预测是一个重要但艰巨的任务。从目前跑完的几个案例来看，AlphaFold3在这项任务上的完成度很好，与实验结果非常接近，令人惊喜。
但是，目前的测试版本并没有开放所有的小分子输入，其他没有列出的分子表现如何还需要进一步测试来验证。
实验结构（蓝色）与预测结构（绿色橙色）的对比
抗体-蛋白复合物预测准确度有所提高
抗体-蛋白复合物预测是另一类难度很大但是非常有意义的任务，因为这项任务直接指向了生物大分子药物的开发。相比较AlphaFold2，新版本在这项任务上结合模式向着准确迈进，但是细节上仍有很大的差异。这方面未来仍需要更多改进。
蛋白质-DNA复合物预测精准
从测试结果来看，AlphaFold3在这方面的表现相当精准。如果非常乐观的话，可以认为AlphaFold3已经解决这个问题了，以后DNA结合蛋白的研究方式和逻辑可能会发生根本性的变化。
蓝色预测 vs绿色实验
可以肯定的是上图的任务并未出现在它的训练集里。
速度变快
不可思议的是相比较AlphaFold2，AlphaFold3的运行速度提高非常明显。这可能是因为模型的构架更加合理，或者谷歌提供了更多的算力支持。
不过，目前的AlphaFold3还只是并不能自由使用的beta版本，它究竟能对研究产生多大影响，还要看后续的更新与开源情况才能确定。
本文来自微信公众号：果壳 （ID：Guokr42），作者：腺嘌呤核苷三磷酸，编辑：窗敲雨