用扩散模型预测化学反应，速度直接暴涨1000倍！
原本需要用计算机硬算几小时甚至一天，现在单个GPU用6秒钟就能搞定。
这是MIT和康奈尔大学联合搞出来的一项新研究，用扩散模型来预测化学反应中最关键的过渡态结构，不仅计算速度提升1000倍，结果也意想不到的准确，相关研究工作发表在Nature Computational Science上：
其中，麻省理工学院的段辰儒博士是第一加通讯作者。此外，康奈尔大学博士生杜沅岂、麻省理工学院博士生贾皓钧以及麻省理工学院Heather Kulik教授为该论文的共同作者，目前研究已经被MIT News报道。
要知道，预测反应中的过渡态结构远非想象中简单——由于能量较高，它存在的时间往往只有飞秒级，即秒的千万亿分之一。
因此，目前还没有一台实验设备能直接观察它，只能通过量子化学计算的方式来预测，计算量少则几小时，多则数天。
如今用扩散模型就能得到几乎一样的预测结果，这究竟是怎么做到的？
进一步地，用AI预测化学反应，又究竟可以被应用在哪些领域、起到哪些作用？
我们和论文的其中两位作者，来自MIT的段辰儒和康奈尔大学的杜沅岂聊了聊，探讨了一下这项研究具体的原理、背后潜在的应用方向以及关于AI for Science的一些思考。
一、如何用扩散模型预测化学反应？
首先，需要理解为啥过渡态是研究化学反应的关键。
自远古的“炼金术”以来，化学一直是一门了解和控制物质之间相互作用的学科，化学反应又是其中非常核心的概念。
通常来说，一个化学反应由三个东西组成：反应物、生成物和过渡态结构。
反应物和生成物大家都很熟悉了（如氢氧生成水），但实际上，二者之间的过渡态才是解释化学反应的关键——作为化学反应过程中能量最高的状态，过渡态既能用来理解化学反应的机理、也能估算反应速率和能量。
一言以蔽之，要想真正搞懂、设计、优化并调控一个化学反应，就必须从过渡态结构下手。
所以，过渡态结构究竟要如何研究，又为什么需要用AI来做预测？
研究过渡态结构，不能只用分子结构来分析，而要更进一步研究它的3D构象。
分子结构，指为了便于理解化学反应，会人为构造出单双键这样的概念，并用键合关系、原子种类和数量来表示化学反应。
但要想真正精确计算化学反应的速率和能量，就必须要研究原子在3D空间中的位置关系（用3D坐标表示），即3D构象。只有对比原子在3D空间中的位置关系，才能进行量化分析，从而预测反应发生的过程。
然而，相比反应物和生成物，过渡态存在的时间非常短，甚至只有飞秒量级。
受限于实验设备精度，过渡态结构无法用肉眼直接观察，此前只能通过量子力学方法——薛定谔方程来计算。
薛定谔方程，量子力学中的基本方程，描述粒子在某段时间内的状态如何变化。
BUT，手搓薛定谔方程计算量巨大，一个苯环的化学反应可能都需要算上一周时间，尤其随着体系增大（原子数量变多等），计算量更是呈现出指数级增长的趋势。
虽然后来出现了密度泛函理论（DFT）等近似方法加速计算，但算起来还是很慢、有时候甚至因为收敛性的问题导致计算不出来，“成本很昂贵，出错率还高”。
为此，来自MIT和康奈尔大学的研究人员，想到用AI的方法来直接预测过渡态结构，以节省计算量。
之所以选用扩散模型，据杜沅岂介绍，主要有三点原因：
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其一，生成效果好。相比GAN，VAE等模型，扩散模型算是生成模型中效果较好的架构。
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其二，更适合3D构象。相比分子结构是离散的数据，3D构象是一个连续的数据，且结构上涉及（平移、旋转和置换）对称性。对于离散数据而言，基于机器学习+搜索的模型会比现有的（离散）扩散模型效果更好；但对于3D构象而言，无论是其对称性还是用连续数据表示，反而更适合用扩散模型生成。
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其三，扩散模型自身的灵活性，使得它可以在生成时，保留一部分原有设计、填补剩余的部分，也使得它对于设计新的化学反应更有帮助。
具体到架构设计上，作者们将等变GNN融入到扩散模型中，设计了一种名叫OA-ReactDiff的结构，其中等变GNN能很好地处理并保留数据的对称性。
所以，OA-ReactDiff的效果究竟如何，或者说相比其他AI最大的亮点究竟是？
段辰儒表示，这项研究最核心的亮点主要有两个。
一个是预测准确性，OA-ReactDiff的准确性超过了之前的一系列AI模型。
作者们选用了Transition1x作为数据集，这个数据集包含10073个化学反应，每个化学反应分别包含反应物、生成物和经过量子化学计算的过渡态结构，整个体系不超过23个原子。
这其中的9000个化学反应用作模型训练，1073个作为测试集，最终实现了0.183Å（1Å=0.1纳米）的平均均方根偏差和0.076Å的中位数均方根偏差。
相比于其他机器学习方法如PSI-based和NeuralNEB，OA-ReactDiff准确性都要更高。
与此同时，在没有刻意训练的情况下，OA-ReactDiff在更大的体系上也表现出了良好的预测能力。
另一个是预测速度，OA-ReactDiff相比现有的计算方法，至少能快上1000倍。
这是因为，原本密度泛函理论算法的时间复杂度在O(N³)级别，但现在基于OA-ReactDiff的方法，直接将时间复杂度降低到O(N²)。
反映到现有数据集上，原本需要计算几小时甚至一天的化学反应，现在用OA-ReactDiff，只需要6秒钟就可以搞定。
进一步地，体系越大的化学反应，用扩散模型做预测的提速效果还会越好。
不过，这项研究究竟能被用在哪些地方呢？
我们也问了问两位作者关于这项研究潜在的应用、以及对于“用AI搞科学研究”这件事本身的看法。
二、可用于燃料药物辅助设计
对于研究本身，段辰儒认为主要有三个方面的作用。
最直观的一方面，自然是催化剂的设计了。
这也是研究人员接下来想要继续探索的方向，即继续扩展模型本身，加入催化剂等条件，并用AI来预测过渡态。
而在研究催化剂的基础上，又能进一步辅助燃料设计和新药开发。
以燃料为例，虽然涉及的燃烧反应体系往往不大，但发生反应的过程却极易被环境和条件影响。
因此，如果用AI来辅助预测化学反应的过程，或许能更快基于不同燃料发生反应的环境条件来预测效果。
这样一来，对于能源行业甚至航天行业也会产生进一步的影响。
最后，就是模拟自然界化学反应，来帮助开发新的理论研究。
像是模拟地球生命早期可能发生的反应、或是探索行星气体之间的相互作用等，通过用AI预测过渡态，也可能更快发现或验证新的理论，探究生命起源的意义。
听起来，AI似乎已经给化学研究带来了不少新的突破。
结合这段时间AI在生物制药（AlphaFold2）、以及材料学（GNoME）上取得的种种突破，对于生化环材这一系列理论学科而言，AI是否已经成为了新的技术主流路线？
更激进一点来说，对化学本身而言，未来AI是否会取代一部分现有的量子化学研究？
对此，两位作者均持有相同的观点，即AI（至少就监督模型而言），现阶段对于这些学科的影响力依旧是一种工具，而并非一条全新的技术路径。
这是因为，目前生化环材任何一个学科借助AI辅助研究的前提，依旧是已经有了一定的理论，而AI作为工具起到的是“锦上添花”的作用。
换言之，AI与这些学科的其他研究方法依旧是共存关系，并不会出现“替代”的情况。段辰儒对此做了一个有意思的比喻：如果化学学科好比一个夹馍，机器学习方法和各种现有的化学方法，就是不同的食材。那夹馍里面可以夹肉，也可以夹其他的菜。
以近期大火的Google Deepmind研究GNoME为例，就是一个很好的“AI当工具人”的例子。
杜沅岂认为，如果从ML专业的角度去看待GNoME中涉及的AI方法，会发现它其实并不是最新的东西，像是其中涉及的几何深度学习，已经是这几年比较流行的研究方向。
但如果从材料学科的角度去看，这样大规模、高通量的稳定材料搜索，肯定还是有相当的科学意义在其中：AI for Science本身，其实更侧重的是“Scientific Discovery”，它更大的意义在于科学发现。
而段辰儒认为，从应用的角度而言，无论是材料发现，还是预测化学反应，最终用AI去加速落地的宗旨依旧是“有用”二字：正如这届NeurIPS AI4Science的workshop主题一样，“从理论到实践“。我认为这是AI4Science后面十年的必经之路，也是AI4Science的中期使命。
像OA-ReactDiff接下来的目标是找到一个可以应用的路径一样，GNoME发现220万稳定材料也只是应用的一个起点，接下来还需要很多的标准（如导热、导电等），才能让化学和材料真正在某一行业“发光发热”。
本文来自微信公众号：量子位 （ID：QbitAI），作者：萧箫，文章链接：C. Duan*， Y. Du， H. Jia， and H. J. Kulik， “Accurate transition state generation with an object-aware equivariant elementary reaction diffusion model”， Nat. Comput. Sci.， ASAP， https://rdcu.be/dtGSF; https://www.nature.com/articles/s43588-023-00563-7